№3, 1997 г., стр.9

Эритропоэтин в клинической медицине

Е.Б. Жибурт, доктор медицинских наук,
Н.Б. Серебрянная, доктор медицинских наук,
Военно - медицинская академия,
Санкт - Петербург, Россия.

Несмотря на прогресс в обеспечении безопасности и эффективности гемотрансфузионной терапии, актуальной задачей для клинической медицины остается поиск и внедрение лечебных средств, альтернативных донорской крови, ее компонентам и препаратам.

Одним из таких средств является рекомбинантный человеческий Эритропоэтин (ЭП), внедренный в клиническую практику в 1987 г. На российском рынке имеется несколько зарубежных препаратов ЭП, широкое использование которых проблематично по экономическим соображениям. В 1995 г. разрешен к медицинскому применению рекомбинантный человеческий ЭП отечественного производства (приказ МЗМП РФ № 212 от 20 июля 1995 г.).

Эритропоэтин — почечный гормон гликопротеиновой природы, контролирующий и регулирующий эритроидную дифференциацию и потому занимающий центральное место в регуляции эритропоэза. Конечный эффект действия ЭП состоит в повышении образования клеток эритрона. Основное (90 %) место продукции ЭП — клетки капилляров клубочка. До 10 % ЭП у взрослого человека продуцируется клетками печени, что имеет важное значение при почечной патологии.

На 4-й Международной конференции по патофизиологии и фармакологии эритропоэтина и других гемопоэтических ростовых факторов (Любек, 27—29.06.97) были представлены данные об экспрессии гена эритропоэтина в других органах. Установлено, что продуцируемый астроцитами ЭП играет нейропротективную роль при гипоксических и ишемических поражениях головного мозга. Исследуется кейлонная функция ЭП в женских репродуктивных органах.

Нормальное содержание ЭП в крови у мужчин составляет 5,6—28,9 ЕД/л, у женщин — 8,0— 30,0 ЕД/л. Регуляция кроветворения осуществляется по принципу обратной связи, при этом показателем работы системы крови является кинетика процессов гемопоэза и разрушения клеток крови. Созревающие в течение 12 суток клетки эритрона у здорового человека проделывают 11—12 делений. Срок жизни циркулирующих эритроцитов — 120 сут; ежесуточно в организме взрослого человека нарабатывается и разрушается 2х10" эритроцитов. В процессе старения изменение свойств мембраны эритроцита (снижение деформируемости, трансформация дискоцита в эхиноцит) сопровождается внутриклеточными изменениями (снижение активности ферментов, нарушение гликолиза, уменьшение энергетического потенциала, повышение сродства гемоглобина к кислороду), что в конечном итоге приводит к гибели клетки.

Теоретически при миелодепрессии для заместительной терапии и поддержания адекватного уровня гемоглобина достаточно переливать 1 дозу эритроцитов, содержащуюся в единице (400— 450 мл) донорской крови. Однако следует иметь в виду, что в крови пациентов с трансфузионнозависимыми состояниями создаются условия, способствующие усиленному разрушению донорских эритроцитов (эритродиерез). К факторам, увеличивающим эритродиеретическую активность сыворотки крови, относят продукты перекисного окисления липидов, острофазовые белки, лизосомальные ферменты, полиамины, азотемические продукты и олигопептиды средней массы. Неблагоприятный эффект множественных трансфузий усугубляется аллосенсибилизацией и возрастанием риска гемолитических реакций. Самостоятельное значение имеют такие неблагоприятные эффекты гемотрансфузий, как посттрансфузионная иммуносупрессия, болезнь “трансплантат против хозяина”, гемотрансмиссивные инфекции и нарушения обмена.

В клинической практике ЭП нашел широкое применение при заболеваниях или лечебных мероприятиях, сопровождающихся анемией.

Патологические состояния (лечебные мероприятия), при которых применяется эритропоэтин

• Хроническая почечная недостаточность (диализные и предиализные пациенты)
• Онкологические заболевания (цитостатическая терапия)
• Трансплантация органов и тканей
• СПИД (терапия ВИЧ-инфекции зидовудином)
• Аутодонорство
• Пред- и послеоперационный период без аутодонорства
• Анемия при хронических воспалительных заболеваниях
• Анемия у ослабленных пациентов (пожилые люди, недоношенные дети, обожженные и т.д.)
Отказ от трансфузий аллогеннык гемокомпонентов

Эритропоэтин признан неотъемлемой составляющей длительной заместительной терапии больных с хронической почечной недостаточностью (ХПН), находящихся на программном гемодиализе. Число таких пациентов во многих странах мира превышает 200 на один миллион населения (в Японии — 710) и ежегодно увеличивается (в США — на 11,2 %). На Северо-Западе России в 1994 г. количество больных, находящихся на лечении гемодиализом, — 47,7 на один миллион населения, при этом отмечается рост числа центров гемодиализа и трансплантации почек и прогнозируется существенное расширение контингента пациентов.

У 95—98 % пациентов, находящихся на гемодиализе, имеются показания для назначения препаратов ЭП (содержание гемоглобина около 80 г/л). Схемы назначения ЭП отработаны и совершенствуются. Выявлена эффективность комбинации ЭП с препаратами железа, витаминами, кальцитриолом. Через неделю после начала терапии количество ретикулоцитов в крови возрастает в 2—3 раза, а через 2—3 нед увеличивается содержание гемоглобина. После отмены ЭП у пациентов на гемодиализе содержание гемоглобина снижается со скоростью 1,4—6,9 г/л в неделю.

Хирургические болезни часто сопровождаются анемией вследствие нарушенной продукции ЭП. Массивная хирургическая травма может еще более угнетать продукцию ЭП, особенно у женщин. В плановой хирургии ЭП широко используется при заготовке аутологичных гемокомпонентов.

При двух донациях аутокрови перед ортопедическими операциями или операциями на сосудах оптимальным считают подкожное введение рекомбинантного человеческого ЭП в дозе 250 ЕД/кг дважды в неделю в течение 3 нед.

Перед протезированием суставов пациентам с ревматоидным артритом вводили 400—800 ЕД/кг ЭП подкожно один раз в неделю. Аутологичную кровь заготавливали после повышения содержания гемоглобина на 5 % или более. При таком режиме удается заготовить 1—3 дозы крови и в большинстве случаев отказаться от аутологичных трансфузий. Введение ЭП не влияет на проявления ревматоидного артрита.

Введение ЭП (300 ЕД/кг) в течение 14 дней периоперационного периода существенно снижает необходимость в гемотрансфузиях при протезировании тазобедренного сустава.

С момента начала использования ЭП он приобрел колоссальное значение для кардиохирургии. Особое место занимает применение ЭП при аутодонациях перед операциями на сердце и печени, когда необходимо заготовить 4—6 доз крови. Отказ от аллотрансфузий перед кардиохирургической операцией особенно важен у пациентов с сопутствующими заболеваниями, хронической почечной недостаточностью и аллосенсибилизацией.

Мультицентровой анализ гемотрансфузионного пособия при операциях аортокоронарного шунтирования (АКШ) показал, что 59 % пациентов получают гемотрансфузий только в день операции (75 % всей переливаемой крови). 95 % пациентов получают до 4 доз крови, что позволяет рекомендовать заготовку аутологичных гемотрансфузионных сред перед операцией АКШ.

Использование той же технологии (аутогемотрансфузии плюс ЭП) позволяет избежать переливания аллогенной крови при 95 % реконструктивных ортопедических операций.

При необходимости проведения кардиохирургических операций у пациентов с анемией (гемоглобин менее 100 г/л) им вводили 600—700 ЕД/кг ЭП в неделю в течение 2—12 нед. Это сопровождалось повышением содержания гемоглобина (110—145 г/л) и давало возможность заготовить 400—1200 мл аутокрови и ликвидировать потребность в аллогенных трансфузиях у 90 % пациентов.

Установлена высокая эффективность сопровождения аутодонаций перед кардиохирургической операцией внутривенным введением ЭП 200 ЕД/ кг 3 раза в неделю и приемом per os сульфата железа 210 мг/день.

При внутривенном введении ЭП дважды в неделю в течение 4 нед более эффективно использование 400—800 ЕД/кг в сочетании с препаратами железа. В качестве триггеров аутодонаций рекомендуют использовать следующие показатели: содержание гемоглобина 130 г/л и гематокритное число 34 %. Аллогенные гемокомпоненты исключаются у 81 % пациентов.

В клинике термических поражений пересматриваются показания к гемотрансфузиям: критическое значение гематокритного числа для переливания эритроцитов снижается с 30 до 20 %. При этом использование ЭП позволяет существенно уменьшить или вообще исключить переливание крови.

Реализация программы трансплантации печени с отказом от использования аллогенной крови за счет включения в терапевтический комплекс ЭП не только повышает выживаемость пациентов, но и позволяет снизить расходы на лечение с 327 000 долларов (3,8 % из которых идет на гемотрансфузионные средства) до 170 ОТО долларов.

Использование ЭП позволяет усовершенствовать режимы заготовки аутокрови в клинике торакальной хирургии. При незлокачественных заболеваниях перед пневмонэктомиями, лобэктомиями и сегментэктомиями однократно забирают 1200—1600 мл крови с последующим введением 3000 ЕД ЭП внутривенно. При этом трансфузии аллогенной крови исключаются у 85 % пациентов.

После аллогенной трансплантации костного мозга рекомендуется ежедневное внутривенное введение рекомбинантного человеческого ЭП в дозе 150 ЕД/кг до достижения значения гематокритного числа свыше 35 %. При этом происходит более быстрое восстановление эритропоэза и необходимость трансфузий эритроцитов снимается в среднем на 17-й день (на 7 дней раньше, чем без применения ЭП). Использование ЭП позволяет избежать посттрансфузионной иммуносупрессии при отсроченном иммунном гемолизе у реципиентов аллогенного костного мозга от АВО-несовместимых доноров.

Важно, что при применении ЭП после трансплантации костного мозга быстрое восстановление эритропоэза происходит не в ущерб восстановлению других ростков кроветворения, то есть “соревнование стволовых клеток” отсутствует и содержание лейкоцитов и тромбоцитов своевременно восстанавливается.

При анемии, развившейся у онкологических и гематологических пациентов, получающих массивную цитостатическую терапию, ЭП снижает потребность в трансфузиях эритроцитов в 3—6 раз. Благодаря использованию ЭП этот вид лечения стал возможен у пациентов, отказывающихся от переливания крови по религиозным соображениям (свидетели Иеговы).

Продукция и уровень ЭП в сыворотке крови снижены при анемии у онкологических и инфекционных больных пожилого возраста, поэтому использование ЭП у этой категории пациентов патогенетически оправдано и весьма эффективно. Более того, использование ЭП позволяет заготавливать аутокровь у пациентов 65 лет и старше с анемиями различного генеза и даже у пациентов старше 80 лет.

Следует подчеркнуть, что терапия ЭП продолжает совершенствоваться, поэтому приведенные выше режимы введения ЭП эффективны, но, скорее всего, не идеальны. Как и в других направлениях фармакотерапии активно развивается индивидуализация назначения ЭП, при этом выбор индивидуального режима и дозировки основан на диагностическом мониторинге содержания ЭП в сыворотке и адекватности “ответа” показателей красной крови: гемоглобин, гематокритное число, ретикулоциты.

Установлено, что при внутривенном введении препарата быстро достигается его максимальная концентрация в крови, а период полувыведения составляет 69 ч. После введения ЭП подкожно его содержание в крови медленно увеличивается в первые 12—24 ч и в последующие несколько дней медленно снижается. Исходя из этого, перспективным для аутодоноров следует признать сочетание болюсного введения примерно 200 ЕД/кг ЭП внутривенно с последующим введением 100 ЕД/кг подкожно 2 раза в неделю в течение 3 нед. При отсутствии (недостаточном приросте содержания) ретикулоцитов дозу увеличивают до 600 ЕД/кг. Задачами совершенствования терапии ЭП считают оптимальную коррекцию анемии, сокращение стоимости лечения и минимизацию побочных эффектов. В хирургической практике важно комбинировать периоперационную терапию ЭП с другими методами аутодонорства, например с острой нормоволемической гемодилюцией.

Использование моноклональных антител (радиоиммунный, иммуноферментный анализ) позволяет количественно определить уровень ЭП в крови, что имеет существенное диагностическое значение. Так, при анемии у пациентов с ревматоидным артритом базальный уровень сывороточного ЭП может быть как пониженным, так и нормальным и даже повышенным. Наиболее эффективно подкожное введение рекомбинантного ЭП при низком уровне сывороточного ЭП. Также уровень сывороточного ЭП используют как самостоятельный маркер тяжести нефропатии. В практической лабораторной диагностике хорошо себя зарекомендовали иммуноферментные наборы для определения содержания ЭП в крови (“Протеиновый контур”, Санкт-Петербург).

Причины резистентности к ЭП: 1) другие причины нарушения эритропоэза (дефицит железа, витамина Big, фолиевой кислоты, гиперпаратиреоидизм, инфекции, опухоли и т.д.); 2) продолжающееся кровотечение; 3) гемолиз; 4) образование антител к рекомбинантному ЭП.

Побочное действие ЭП представляет собой ответ функциональных систем организма, адаптированных 1 к условиям анемии, на существенное и достаточно быстрое увеличение уровня гемоглобина. Так, гипертензия является вторичным следствием повышения гематокритного числа при увеличенном сердечном выбросе и повышенной резистентности сосудов. Отмечающуюся в некоторых случаях тенденцию к микротромбозу связывают с увеличением гематокритного числа, повышением вязкости крови, агрегации и адгезии тромбоцитов, 2 тромбоцитозом (редко), снижением содержания протеинов С и S. Выявлена профилактическая эффективность при гипертензии нестероидных противовоспалительных препаратов, назначающихся совместно с ЭП и блокирующих накопление кальция в тромбоцитах и их агрегацию. Повышение содержания натрия, фосфатов и креатинина в крови пациентов на хроническом гемодиализе, получающих ЭП, может быть обусловлено нарушением 4 диеты или снижением клиренса на гемодиализе вследствие повышения гематокритного числа. Внедрение препаратов ЭП повышает эффективность лечебных мероприятий по коррекции и профилактике анемий, сокращает гемотрансфузионную нагрузку и улучшает качество жизни потенциальных реципиентов аллогенных эритроцитов.

 

Литература

1. Шевченко ЮЛ, Данильченко ВВ, Жибурт ЕБ, Серебряная НБ, Хубулава ГГ, Белевитин АБ. Эритропоэтин в профилактике и лечении анемий. Воен-мед журн 1996; 317 (II): 45—8.

2. Тареева ИЕ, ред. Нефрология: Руководство для врачей. М: Медицина, 1995; 1.496 сс.

3. Павлов АД, Морщакова ЕФ. Регуляция эритропоэза: Физиологические и клинические аспекты. М: Медицина, 1987. 272 сс.

4. Raine AEG, ed. Advanced renal medicine. Oxford: Oxford university press, 1992. 484 p.

5. Goodnough LT, Monk TG, Andriole GL. Erythropoietin therapy. New EnglJMed 1997; 336 (13): 933—8